Tratto da "Contraccezione estroprogestinica dopo il 2000. L’utilizzazione dei bassissimi dosaggi", di Gian Benedetto Melis, Stefano Lello, Cinzia Murgia, Anna Maria Paoletti (Roma, Il Pensiero Scientifico Editore, 2002).

La funzione riproduttiva femminile, che possiamo identificare nel periodo compreso tra pubertà e menopausa, è regolata da complessi meccanismi di tipo neuroendocrino, intersecantesi tra di essi al fine di produrre la ciclica regolazione della attività dell’ovaio.

Le sostanze ormonali che regolano la funzione riproduttiva femminile sono ormoni glicoproteici secreti dall’ipotalamo (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) e dall’ipofisi (Follicle-Stimulating Hormone, FSH; Luteinizing Hormone, LH) e steroidei secreti dall’ovaio (estrogeni, progesterone, androgeni).

L’evento centrale della funzione riproduttiva nella donna è certamente l’ovulazione, meccanismo attraverso cui viene liberato l’ovocita, la cellula femminile che può essere fecondata dallo spermatozoo per dare vita all’embrione, dopo aver subito un processo
maturativo complesso a livello del follicolo ovarico.

Si parla di ciclo ovarico per indicare tutte quelle trasformazioni che si verificano nella gonade femminile sotto il controllo degli ormoni ipofisari (soprattutto LH e FSH).

Il ciclo ovarico è caratterizzato da: reclutamento follicolare, selezione del follicolo dominante, ovulazione, trasformazione del follicolo in corpo luteo, luteolisi.

Al momento della pubertà, il patrimonio follicolare ovarico ammonta a circa 300.000 follicoli; ogni mese, all’inizio del ciclo mestruale alcuni follicoli vengono reclutati sotto lo stimolo di FSH. Il follicolo è una struttura formata dall’ovocita circondato da un doppio strato di cellule: lo strato delle cellule della granulosa (funzioni: sintesi steroidea, comunicazioni metaboliche con l’ovocita, sostegno per l’ovocita fino all’eventuale impianto) e lo strato delle cellule della teca (funzione steroidogenica).

In collaborazione con le cellule della teca (sensibili allo stimolo di LH), secondo la teoria “due cellule due gonadotropine”, le cellule della granulosa (sensibili allo stimolo di FSH) sintetizzano estrogeni(estradiolo, E2) a partire da precursori androgenici: androstenedione (A), testosterone (T), di origine tecale.

L’importante attività enzimatica che permette la sintesi di estrogeni da parte delle cellule della granulosa, utilizzando precursori androgeni di origine tecale, è chiamata aromatasi ed è FSH-dipendente. Il follicolo, tra quelli reclutati, che, per condizioni metaboliche ed endocrine (numero di recettori per FSH sulla superficie), meglio risponde allo stimolo di FSH e va incontro a tutte le tappe maturative con modificazioni morfologiche importanti, viene detto
follicolo dominante. Tale follicolo dominante produce una sostanza, la inibina, che esercita un feedback negativo sulla secrezione di FSH. La mancanza dell’effetto stimolatorio di FSH sugli altri follicoli reclutati, ne induce l’atresia (un processo di apoptosi, cioè di morte cellulare programmata).

Il follicolo dominante continua la sua crescita producendo crescenti quantità di estrogeni che, ulteriormente, esercitano un feedback negativo sulla secrezione di FSH ipofisario con aumento della atresia dei follicoli non dominanti. In questi ultimi il microambiente intrafollicolare è iperandrogenico per l’incapacità di convertire gli androgeni in estrogeni
(carenza della attività aromatasica).

Mentre il meccanismo di feed-back degli estrogeni su FSH è negativo, quello esercitato dagli estrogeni sulla secrezione ipofisaria di LH è di due tipi: negativo a bassi livelli, positivo ad alti livelli di estrogeni. Attraverso questo secondo tipo di feed-back gli alti livelli di estrogeni (picco preovulatorio) prodotti dal follicolo preovulatorio stimolano una secrezione massiva di GnRH e di LH dall’ipofisi (picco di LH). A livello follicolare, il picco di LH induce la produzione di mediatori (prostaglandine, PGs; leucotrieni, ecc.) che provocano la rottura della parete
follicolare. Tale processo è favorito anche dal progesterone intrafollicolare, la cui secrezione è anch’essa stimolata dal picco di LH.

Le cellule della granulosa più vicine all’ovocita formano il cosiddetto cumulo ooforo. Questo resta adeso all’ovocita anche dopo la sua fuoriuscita dal follicolo, attraverso la parete follicolare, per migrare nella tuba. Le cellule follicolari residue si trasformano
in una struttura denominata corpo luteo. Le cellule luteali producono progesterone ed E2. Se non si verifica la fecondazione con successivo impianto dell’embrione, dopo un periodo di 12-14 giorni il corpo luteo, non sostenuto dalla gonadotropina corionica (human Chorionic Gonadotropin, hCG), regredisce (luteolisi) (figura 1).

Figura 1. Modificazioni endocrine nel corso del ciclo mestruale.

Al ciclo ovarico, appena descritto, corrispondono, a livello endometriale, delle modificazioni della mucosa uterina in risposta all’attività ormonale ovarica.
Tutta la fase del reclutamento follicolare e della selezione del follicolo dominante fino alla ovulazione definisce la fase proliferativa. Nel corso di questa fase, sotto lo stimolo estrogenico, le mitosi endometriali aumentano, con incremento dello spessore della mucosa endouterina.

Dalla fase immediatamente successiva all’ovulazione, con la secrezione di progesterone inizia la fase secretiva. Nel corso di questa fase avvengono importanti modificazioni morfologiche e funzionali dell’endometrio, con produzione di glicogeno e peptidi, aumento
della tortuosità ghiandolare e della spiralizzazione dei vasi. Tutto ciò ha lo scopo di favorire l’eventuale impianto embrionario. Se ciò non si verifica, la fase dello sfaldamento (liberazione di enzimi litici, produzione di PGs, fenomeni di necrosi cellulare, edema stromale, distacco dello strato superficiale o spongioso dell’endometrio) è secondaria alla caduta degli steroidi da parte del corpo luteo (luteolisi).

Schematizzando, a livello endometriale il ciclo mestruale si può dividere come segue: fase proliferativi (corrispondente alla fase follicolare ovarica); fase secretiva (corrispondente alla fase luteale); fase preparatoria all’impianto (corrispondente alla tarda fase luteale); fase dello sfaldamento (corrispondente alla mestruazione).

L’asse ormonale ipotalamo-ipofisi-ovaio è il driver di tutto il movimento endocrino che governa la risposta a livello uterino. Questo asse funziona secondo il sistema dei feedback negativi e positivi cos ì come anche altri importanti assi ormonali.

Bibliografia
Yen SSC, Jaffe RB. Reproductive Endocrinology. Third edition. Philadelphia: WB Saunders Company,1991.